The Total Synthesis Of Reserpine

Reserpin adalah alkaloid indole yang diisolasi pada tahun 1952 dari ekstrak Rauwolfia sepentina. tanaman populer dalam pengobatan tradisional India yang digunakan sebagai obat penenang dan antipiretik, dan dilaporkan diambil oleh Mahatma Gandhi sendiri. Ini juga mendapat perhatian dari dokter Barat sebagai antihipertensi dan antipsikotik, terutama menjadi obat pertama yang berhasil menunjukkan sifat antidepresan dalam uji coba terkontrol plasebo secara acak (walaupun jarang digunakan sekarang karena banyak efek sampingnya, yang bervariasi seperti Mereka tidak menyenangkan). Strukturnya diselesaikan hanya dalam waktu 3 tahun (periode yang sangat singkat untuk era pra-NMR) dan, ketika akhirnya dilaporkan pada musim panas 1955, Woodward segera mulai bekerja. Pada akhir tahun 1956, hanya setahun kemudian, dia dapat melaporkan rangkaian penelitian terperinci yang mencapai sintesis total produk alami yang pertama, sekali lagi mendorong batas kompleksitas di mana ahli kimia sintetis dapat beroperasi.

           Pendekatan yang berhasil terhadap molekul ini bergantung pada strategi fundamental yang sama, yaitu generasi tahap akhir dari cincin-C dan stereotenter C3 yang disematkan. Dari 2,3-seco-derivatif. Pendekatan ini umumnya diperumit oleh pembentukan preferensial pusat C3 dengan stereokimia relatif yang tidak diinginkan termodinamika yang diinginkan. Dalam sintesis Stork, dimana konfigurasi C3 yang diinginkan dipasang melalui siklisasi yang dikontrol secara kinetis dari amino-nitril 2,3-seco-derivatif.

Sebuah pendekatan alternatif terhadap kerangka reserpin yang berfokus pada penargetan kontrol secara khusus terhadap pusat stereogenik C3 dengan menggunakan reaksi aza-Diels-Alder (FADA) stereoselektif antara dua fragmen dengan ukuran yang sebanding.

            Upaya sintetis terhadap komponen enone yang diperlukan 4 dimulai dengan resolusi kinetik alkohol selektif dari terminal epoksida rasemat. Trioksida triol 6 yang dilindungi secara protektif diperoleh pada 96% ee melalui penggunaan katalis salen kobalt oligomer 8,9 yang menggunakan benzil Alkohol sebagai nukleofil.  Elaborasi alkohol yang dilindungi 6 sampai aldehida 7 dilakukan dalam urutan 3 langkah yang terdiri dari metilasi alkohol sekunder, hidrogenolisis selanjutnya dari benzil eter, dan oksidasi Swern dari alkohol primer yang dihasilkan. Kelompok α-metoksi aldehida 7 kemudian berfungsi untuk mengarahkan atilasi alergenomerektif terkontrol khelasi, dengan demikian memasang pusat stereogenik C18 yang berdekatan dan memberikan vinil bromida 9 sebagai satu diastereomer tunggal. Elaborasi untuk enone 4 dilakukan melalui perlindungan C18 Alkohol, diikuti oleh pertukaran lithium-halogen dan penambahan selanjutnya ke N-methoxy-N-methylacetamide.

Sumber :

http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2006/01May.shtm

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3578295/